19 février » Florence fait alliance avec la France en vue d'un partage de Milan.
15 mars » Christophe Colomb, de retour du Nouveau Monde, achève son premier voyage en débarquant à Palos de la Frontera.
4 mai » le pape Alexandre VI promulgue la bulle Inter caetera, qui confirme le partage de toutes les terres à découvrir entre le Portugal et l'Espagne.
9 septembre » bataille de Corbavie. Les Ottomans conquièrent une partie de la Croatie.
25 septembre » 2expédition de Christophe Colomb.
19 novembre » découverte de Porto Rico par Christophe Colomb.
21 février » une messe funèbre est donnée, à Notre-Dame de Paris, en l'honneur de feu l'empereur Maximilien, mort en janvier, et alors que François Ier a postulé pour lui succéder à ce titre, auprès de la Diète de Francfort.
22 avril » Hernán Cortés débarque près de l'actuelle Veracruz.
3 juillet » en son château de Saint-Germain-en-Laye, le roi de France François Ier apprend l'échec, cinq jours plus tôt, de sa candidature à la couronne d'empereur, et donc sa non-élection, au profit de Charles Quint. Il se console alors d'une partie de chasse comme il les affectionne, dans la forêt de Fontainebleau.
6 septembre » acte de naissance du château de Chambord lorsque le roi de France François I donne commission à François de Pontbriand d'ordonner toutes les dépenses qu'il y aurait à faire pour la construction du plus vaste des châteaux de la Loire.
20 septembre » départ de la circumnavigation de Magellan.
8 novembre » Hernán Cortés rentre à Tenochtitlán et rencontre Moctezuma II.
24 février » François I, est blessé et fait prisonnier à Pavie par l'empereur Charles Quint (V), après une attaque de celui-ci pendant la nuit du 23 au 24.
28 février » dans l'Empire aztèque, Cuauhtémoc (l'aigle qui tombe) est exécuté par les Espagnols. C'est le dernier empereur aztèque.
18 mars » une capitulation de l'empereur Charles Quint, concède l'île de Margarita, proche de la côte de ce qui deviendra le Venezuela, à Marcelo de Villalobos.
10 avril » hommage prussien d’Albert de Brandebourg-Ansbach, à Sigismond Ier de Pologne.
15 avril » mort du duc d'Alençon, qui avait battu en retraite à la défaite française de Pavie, quelques semaines plus tôt.
22 juin » le roi de France François Ier, après avoir été fait prisonnier à Pavie en janvier, débute son transfert vers la villa de Venyssolo, près de Valence, pour effectuer la suite de sa captivité en Espagne.
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